calcineurin

calcineurin (สามารถ) เป็นโปรตีนฟอสฟาเทสที่มีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นเซลล์ T ของระบบภูมิคุ้มกัน แต่ยังทำงานในเส้นทางการส่งสัญญาณแคลเซียมอื่น ๆ ทั่วร่างกาย โดยการลดฟอสฟอรัสโปรตีน NF-AT เอนไซม์นี้จะเริ่มต้นชุดของการถอดยีนซึ่งส่วนใหญ่รับผิดชอบการทำงานลักษณะของ T lymphocytes ด้วยตำแหน่งสำคัญนี้ calcineurin จึงเป็นจุดเริ่มต้นของวิธีการบำบัดภูมิคุ้มกันหลายวิธี

Calcineurin คืออะไร?

เอนไซม์ประกอบด้วยหน่วยย่อยสองหน่วย: Calcineurin A (ประมาณ 60 kDa) ดูแลการทำงานของตัวเร่งปฏิกิริยาและมีไซต์ที่มีผลผูกพันกับเคลโมดูลินในขณะที่แคลซินูรินบี (ประมาณ 19 kDa) ทำงานตามกฎข้อบังคับและมีสถานที่จับแคลเซียมไอออนสองแห่ง

ในสภาพพื้นดิน CaN จะไม่ทำงานเนื่องจากส่วนหนึ่งของโปรตีนบล็อกศูนย์กลางที่ใช้งานอยู่ซึ่งเรียกว่าการยับยั้งอัตโนมัติ จำเป็นต้องมีการจับตัวของแคลโมดูลินที่กระตุ้นด้วยแคลเซียมและแคลเซียมไอออนเพื่อการกระตุ้นที่สมบูรณ์ ในฐานะที่เป็นฟอสฟาเทส calcineurin ได้รับการกำหนดหมายเลข EC 3.1.3.16 ซึ่งประกอบด้วยเอนไซม์เหล่านั้นที่เร่งปฏิกิริยาการย่อยสลายไฮโดรไลติกของซีรีนและ ธ รีโอนีนที่ตกค้างของโปรตีนอื่น ๆ

ฟังก์ชันเอฟเฟกต์และงาน

สถานที่ยึดเกาะของเอนไซม์จะถูกคัดเลือกโดยเฉพาะ สำหรับ NF-ATc (ปัจจัยนิวเคลียร์ของ T-cells ที่เปิดใช้งาน, cytosolic) ปัจจัยการถอดความนี้พบในพลาสมาเซลล์ของลิมโฟไซต์ ในสถานะพื้นดิน NF-Atc จะถูกฟอสโฟรีเลตดังนั้นจึงไม่มีการใช้งาน

บทบาทของแคลซินูรินในการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันเริ่มต้นด้วยการดูดซึมแอนติเจน - เช่น ของไวรัสแบคทีเรียหรือส่วนประกอบของเซลล์ที่เสื่อมสภาพ - โดยเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกัน (โมโนไซต์, มาโครฟาจ, เซลล์เดนไดรติกและเซลล์ B) จากนั้นสารนี้จะถูกประมวลผลและนำเสนอบนพื้นผิวของเซลล์

เมื่อเซลล์ที่นำเสนอแอนติเจนสัมผัสกับตัวรับ T-cell ของ T-cells จะมีการเคลื่อนที่แบบเรียงซ้อนสัญญาณ สิ่งเร้าภายนอกเซลล์เหล่านี้จะเพิ่มความเข้มข้นของแคลเซียมในเซลล์ แคลเซียมไอออนจะจับกับ CaN B ซึ่งโดยการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของโปรตีนจะละลายโดเมน autoinhibitory ของ CaN A และเป็นสื่อกลางในการจับคาร์โมดูลินกับ CaN A สิ่งนี้ทำให้ calcineurin มีการเร่งปฏิกิริยาอย่างเต็มที่และ dephosphorylates บริเวณที่อุดมด้วยซีรีน (SRR) ในอะมิโนเทอร์มินัสของ NF-ATc สิ่งนี้ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงตามรูปแบบของ NF-ATc ซึ่งเป็นผลมาจากการที่ปัจจัยการถอดความถูกส่งเข้าไปในนิวเคลียสของเซลล์ ที่นั่นทำให้เกิดการถอดความของยีนหลายตัวที่รับผิดชอบในการผลิต interleukins เช่น IL-2

นอกจากนี้ IL-2 ยังช่วยให้มั่นใจได้ถึงการกระตุ้นเซลล์ T helper และการสังเคราะห์ไซโตไคน์ซึ่งจะควบคุมการทำงานของเซลล์ T cytotoxic ในขณะที่เซลล์ตัวช่วยควบคุมลิมโฟไซต์อื่น ๆ ในการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันเช่น โดยการเจริญเติบโตของเซลล์ B ไปยังเซลล์พลาสมาหรือเซลล์ความจำและการกระตุ้นของ phagocytes - เซลล์ T cytotoxic มีหน้าที่ทำลายเซลล์ที่ติดเชื้อหรือเสื่อมสภาพในร่างกาย เนื่องจากไม่สามารถปฏิบัติตามเส้นทางนี้ได้หากไม่มี Calcineurin เอนไซม์จึงมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน

โปรตีนเป้าหมายต่อไปของเอนไซม์คือโปรตีนที่มีผลต่อการตอบสนองของแคมป์ (CREB) ที่มีอิทธิพลเช่น ต่อระบบประสาทและนาฬิกาภายในและปัจจัยเสริมสร้างไมโอไซต์ 2 (MEF2) ซึ่งมีส่วนรับผิดชอบต่อความแตกต่างของเซลล์ในพัฒนาการของตัวอ่อนและมีบทบาทในการตอบสนองต่อความเครียดของเนื้อเยื่อบางส่วนในผู้ใหญ่

การศึกษาการเกิดคุณสมบัติและค่าที่เหมาะสม

มีไอโซฟอร์มที่แตกต่างกันของสองหน่วยย่อย (CaN A: 3 isoforms, CaN B: 2 isoforms) ซึ่งบางส่วนจะแสดงออกแตกต่างกันไปตามภูมิภาคของร่างกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง CaN A γโดดเด่นซึ่งเกิดขึ้นเฉพาะในอัณฑะและเกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของเมล็ดที่นั่น แม้จะมีบทบาทสำคัญในระบบภูมิคุ้มกันและเส้นประสาท แต่ก็สามารถสันนิษฐานได้ว่า Calcineurin สามารถพบได้ในเนื้อเยื่อเกือบทั้งหมด การควบคุมจะเกิดขึ้นน้อยลงเนื่องจากการเพิ่มขึ้นหรือลดลงของการสังเคราะห์ แต่ผ่านตัวยับยั้งแคลซินูริน CAIN สิ่งนี้ป้องกันเช่น Dephosphorylation ของ NF-AT

การควบคุมการตอบสนองเชิงลบโดย RCAN1 ทำให้มั่นใจได้ว่าจะไม่มีความเข้มข้นของ CaN ไซโตโซลิกที่สูงเกินไป NF-AT ที่เปิดใช้งาน (dephosphorylated) จับกับตัวส่งเสริมยีนของ RCAN1 ในนิวเคลียสของเซลล์และทำให้เกิดการถอดความ ผลลัพธ์ RCAN1 จะผูกกับ CaN และยับยั้งการทำงานของมัน

โรคและความผิดปกติ

Calcineurin เป็นเป้าหมายของสารยับยั้ง calcineurin เช่น Cyclosporine, pimecrolimus และ Tacrolimus โดยการยับยั้งการกระทำของฟอสฟาเทสของ CaN จะทำให้เกิดการกดภูมิคุ้มกันซึ่งเช่น หลังการปลูกถ่ายอวัยวะเพื่อลดโอกาสในการถูกปฏิเสธหรือในโรคภูมิต้านตนเองเพื่อต่อสู้กับกระบวนการอักเสบ

ดังนั้นสารยับยั้ง CaN จึงใช้ในการรักษาโรคจากกลุ่มรูมาตอยด์ แนวทางอื่น ๆ ที่กำลังมีการสำรวจคือการต่อสู้กับวัณโรคโรคจิตเภทและโรคเบาหวาน การปรากฏตัวของ CaN A γเฉพาะในอัณฑะแสดงถึงบทบาทที่เป็นไปได้ในการพัฒนายาคุมกำเนิด ในกรณีของการเจริญเติบโตมากเกินไปของหัวใจที่มีส่วนเกี่ยวข้องกับเส้นทางสัญญาณ CaN-NA-FT การพัฒนายั่วยวนสามารถป้องกันได้โดยการให้สารยับยั้ง CaN

คนที่เป็นดาวน์ซินโดรมจะมีโครโมโซม 21 โครโมโซม 3 ชุดแทนที่จะเป็นสองโครโมโซมปกติซึ่งเข้ารหัสโปรตีนที่ยับยั้งแคลซินูริน ตัวยับยั้งนี้จะป้องกันไม่ให้แคลซินูรินทำปฏิกิริยากับเซลล์ของหลอดเลือดและกระตุ้นให้เกิดกระบวนการเพิ่มจำนวนในสิ่งเหล่านี้ ข้อเท็จจริงนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งในกรณีของเนื้องอกเนื่องจากสิ่งเหล่านี้ทำให้แน่ใจได้ว่าเลือดจะได้รับผ่านทางแคลซินูริน การแทรกแซงในจุดนี้สามารถป้องกันการลุกลามของมะเร็งได้อย่างมีประสิทธิภาพ คุณสามารถค้นหาเช่น อุบัติการณ์ของเนื้องอกที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในผู้ที่เป็นดาวน์ซินโดรมและหวังว่าการยับยั้งกระบวนการนี้จะช่วยให้เกิดข้อได้เปรียบในการต่อสู้กับมะเร็งในอนาคต

เมื่อเร็ว ๆ นี้ยังมีหลักฐานเพิ่มขึ้นอีกว่าการลดลงของ calcineurin ที่เกี่ยวข้องกับอายุอาจมีส่วนในการพัฒนาโรคของเซลล์ประสาทเช่นอัลไซเมอร์ การวิจัยเกี่ยวกับเส้นทางการส่งสัญญาณที่เอนไซม์มีส่วนเกี่ยวข้องเผยให้เห็นจุดสีขาวมากขึ้นเรื่อย ๆ บนแผนที่ทางชีวเคมี ในขณะเดียวกันก็เปิดความหวังว่าด้วยความช่วยเหลือของโปรตีนหลักนี้เราจะสามารถเข้าใจและรักษาโรคต่างๆจำนวนมากได้ดีขึ้นในอนาคต